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Place des anti­androgènes dans l'acné de la femme
  • Source : Page HTML
  • Auteur(s) : M. VENDEAUD BUSQUET
    Les Traitements Médicaux en Gynécologie
    XII èmes journée Aquitaines de Perfectionnement en Reproduction humaine.

  • Année : 1993
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Place des anti­androgènes dans l'acné de la femme
M. VENDEAUD BUSQUET
Les Traitements Médicaux en Gynécologie
XII èmes journée Aquitaines de Perfectionnement en Reproduction humaine.
Bordeaux, 25 septembre 1993


Les patientes présentant de l'acné peuvent à l'heure actuelle bénéficier de thérapeutiques nouvelles vraiment très efficaces.
Tout le nouvel arsenal thérapeutique disponible pour le médecin doit maintenant être adapté à l'intensité de la maladie, certes, mais aussi au type d'acné.

En fait, on peut distinguer trois grandes composantes dans l'acné
­
  • La composante rétentionnelle
    qui aboutit à la formation du comédon et du micro­kyste. Elle peut être intense, associée à une hyperproduction des glandes sébacées, qui s'hypertrophient, donnant un aspect de kyste sébacé bien particulier,
    ­
  • La composante inflammatoire et infectieuse
    avec le rôle important du propionibacterium acnés, qui colonise le sébum des glandes sébacées.

    ­
  • La composante séborrhéique
    qui est une condition nécessaire, mais non suffisante à l'acné.
    Le taux de sécrétion et d'excrétion sébacée est en rapport avec la sévérité de l'acné. Il est très variable d'un sujet à l'autre.
    Outre ses mécanismes propres, il est sous contrôle hormonal.
Selon la gravité de l'acné ces trois composantes sont associées et plus ou moins au premier plan. Il faut donc savoir analyser et reconnaître les divers types d'acné afin d'adapter et de choisir le traitement le plus efficace. C'est le rôle du Dermatologue.

Parmi tout l'arsenal thérapeutique dont il dispose, il va faire appel aux anti­androgènes dans certains types d'acné sévère, et en particulier chez les femmes qui continuent à avoir des lésions d'acné après 20 ans environ.
En effet, chez certaines femmes, le contrôle hormonal de la production de sébum est perturbé et entretient l'acné.
Nous ne saurions trop répéter que le dermatologue doit savoir s'en tenir à des choses simples, et savoir prescrire les anti­androgènes à bon escient.
Par contre, s'il met en évidence une hyperproduction hormonale, d'origine ovarienne ou surréalienne, il doit à ce moment là confier sa patiente au Gynécologue­Endocrinologue pour poursuivre les investigations.
Enfin, si lors du maniement des anti­androgènes de première intention, il se heurte à des incidents secondaires, il doit là aussi, savoir demander conseil au gynécologue.
Dans ces acnés moyennement sévères, accompagnées souvent d'hirsutisme, le dermatologue et le gynécologue doivent donc tirer le meilleur bénéfice possible de ces nouvelles thérapeutiques pour leurs patients, grâce à une collaboration étroite.
Nous verrons d'abord les effets des androgènes sur les grandes sébacées et leur mode d'action, puis les applications thérapeutiques qui en découlent.


Effets des androgénes sur la peau
  1. Physiologie des androgénes
    50% des androgénes circulants proviennent des surrénales et des ovaires, 50% d'une interconversion périphérique, à partir de la delta­4­androsténedione, et de la déhydroépiandrostérone.
    La delta­4­androsténedione circule libre, son taux reflétant la production ovarienne. La testostérone est en grande partie lice à la testostérone binding globulin (TeBG ou SHBG). La fraction libre chez le sujet normal est de 2 à 3 % de testostéone sérique seulement.
    Il est admis que seuls les androgènes libres pénètrent dans la glande sébacée. Au niveau de la cellule il y a donc:
    ­ pénétration de testostérone libre,
    ­ pénétration et transformation d'androgène biologiquement peu actif (delta­4­androsténedione et déhydroepiandrostérone) en testostérone,
    ­ transformation de la testostérone en déhydrotestostérone (DHT) par un enzyme, la 5 alpha­réductase.

    La DHT peut donc soit être fixée à un récepteur cytosolique, le complexe pénétrant dans le noyau et entraînant la synthèse de protéines sébacées, soit subir une 3­céto­réduction en androsténedione 3 alpha et 3 beta.
    En fait, le métabolisme des androgènes au niveau de la peau, est donc surtout fonction de l'activité de la 5 alpha­réducatase, qui représente une étape clé de l'expression des androgènes. Cette activité est variable selon les territoires cutanés, expliquant les zone privilégiées de l'acné, de la séborrhée et de l'hyperpilosité. Il est admis que le gène codant pour les récepteurs aux androgènes est sur le chromosone X. Ces récepteurs ont été localisés sur les cellules épidermiques, dans les cellules des glandes sébacées, dans les kératinocytes de la gaine pilaire et dans les cellules des glandes sudorales.
  2. Action des androgénes sur la peau
    Les androgènes agissent donc directement sur la glande sébacée, en augmentant l'activité sécrétoire.
    L'augmentation de la taille des glande sébacée en période pré­pubertaire et pubertaire témoigne de l'influence des androgènes sur la sécrétion sébacée.
    Cette modification est contemporaine de l'augmentation importante du taux de testostérone de la période pubertaire, autant chez les filles que chez les garçons.
    L'excrétion sébacée est aussi augmentée lorsque les androgènes surrénaliens sont aussi en excès.
  3. Action des oestrogénes sur la peau
    Les oestrogènes ont une action freinatrice sur les sécrétions sébacées. L'administration orale d'éthynil­oestradiol, à des doses élevées, chez des adultes de sexe masculin permet une diminution significative de l'excrétion sébacée. Cette action sébosuppressive n'est pas toujours retrouvée lors de l'application locale des oestrogènes.
    Les effets des oestrogènes relèvent en fait surtout de l'opposition à l'action des androgènes par trois mécanismes:
    ­ action anti­gonadotrope, freinant ainsi les sécrétions des androgènes notamment d'origine ovarienne,
    ­ stimulation de la SHBG qui lie la testostérone et donc diminution de la portion libre active, comme nous l'avons vu, sur la glande sébacée,
    ­ inhibition compétitive directe de la fixation des androgènes sur leur récepteur au niveau des glances sébacées.
  4. Action de la progestérone
    Elle a un effet anti­androgène par inhibition compétitive de la 5­alpha­réductase et de la fixation de la DUT sur le récepteur cytosolique.
    A ce titre l'Acétate de Cyprotérone dont nous reparlerons plus tard, qui est une progestérone possède de façon propre une action compétitive avec le DHT sur le récepteur cytosolique de la cellule. Il possède en outre donc une action anti­gonadotrope. Il possède une inhibition spécifique de la 5­alpha­réductase.
Applications thérapeutiques

Donc, à la lumière de la physiologie des glandes sébacées, on comprend que l'attitude du médecin en face de l'acné doit certes s'adapter à son intensité, mais aussi à son type.
  1. Pour une acné juvénile, chez une fille de 16 à 21 ans par exemple, cette acné est accompagnée d'une petite hyperséborrhée et d'une très discrète pilosité.
    Outre les traitements locaux et les antiseptiques qu'il faudra prescrire à bon escient, on pourra proposer une prescription simple d'oestroprogestatif.
    Nous avons vu qu'ils avaient une action anti­androgène directe sur la glande sébacée. L'amélioration n'est pas immédiate. Elle commencera environ au 3ème mois du traitement, qui doit durer environ 12 mois au minimum.
    En fait la réponse est variable, et dépend de plusieurs facteurs et en particulier d'une réponse individuelle, qui est dûe à la sensibilité des récepteurs périphériques au progestatif utilisé. Il ne faudra pas utiliser de progestatif dérivé de la noréthystérone ou du norgestrel. En effet, ils ont des effets directement androgéniques.
    Les effets secondaires sont ceux de toute pilule contraceptive. Les contre-indications habituelles seront donc respectées.
  2. On peut utiliser l'acétate de cyprotérone qui est un anti­androgène spécifique et actif. C'est un progestatif qui inhibe de façon compétitive la liaison de la BHT à son récepteur. C'est donc un remarquable anti­androgène périphérique, outre son action antigonadotrope propre. L'utiliser localement donne des résultats très contradictoires.
    Par voie orale, il est disponible sous deux formes, doit directement composé dans la pilule DIANE, soit sous forme isolée (ANDROCUR à 50 mg).
  3. La pilule DIANE peut donc être une bonne alternative dans l'acné. L'acétate de cyprotérone y est dosé à 2 mg, associé à 50 ou plutôt maintenant 35 gag d'éthynil­oestradiol. L'efficacité de la DIANE est supérieure sur l'acné à d'autres oestro­progestatifs pour certaines patientes. Mais l'association proposée comporte trop peu d'acétate de cyprotérone pour être efficace chez certaines.
    La diminution d'environ 30% de l'excrétion serait due pour certains uniquement à l'éthynil­oestradiol. La plupart des auteurs ont signalés un nombre non négligeable d'effet secondaires dues au climat oestrogénique dominant (prise de poids, mastodynie, troubles digestifs, majoration de l'hyperexcitabilité).
    De toutes façons, il est certain que ce produit constitue une bonne solution pour les femmes acnéiques légère ou moyenne, qui veulent en outre une contraception.
  4. L'utilisation de l'acétate de cyprotérone sous forme d'ANDROCUR. Il faut savoir sélectionner les femmes qui présentent une acné plus importante avec une localisation en particulier sur les faces latérales des joues ou sur le front et sur le thorax.
    ­ si cette acné s'accompagne:
    ­ de réaction inflammatoire,
    ­ de poussées prémenstruelles nettes,
    ­ de séborrhée cutanée ou du cuir chevelu,
    ­ de pilosité marquée, qu'il faudra savoir rechercher autour des seins, sur la ligne ombilicale et sur les joues,
    ­ de stérilité,
    ­ d'une perturbation du cycle menstruel avec spanioménorrhée,
    ­ d'une hydrosadénite,
    ­ d'une alopécie fronto­temporale,

    Tous ces signes, isolés ou associés, doivent, s'ils sont marqués et installés depuis quelques temps, faire demander un bilan hormonal minimum à la recherche d'une cause organique d'hyperandrogénie. On dosera :
    ­ la testostérone plasmatique,
    ­ la delta­4­androstenedione en majorité d'origine ovarienne,
    ­ le sulfate de DHA en majorité surrénalienne.
    Ces trois paramètres sont en principe pris en charge dans le remboursement de la Sécurité Sociale et suffisent habituellement pour ne pas passer à côté d'une cause tumorale en particulier ovarienne ou surrénalienne. Mais bien sûr dans ce cas là, le bilan sera poursuivi et le patient confié à l'Endocrinologue.

    Plusieurs schémas de prescription ont été proposés.

    1. Classiquement le schéma d'HAMMERSTEIN qui associe 100 mg d'acétate de cyprotérone du 5ème au 14ème jour, avec 50 ,ug d'éthynil­oestradiol du 5ème au 25ème jour. Il date un peu car on s'est rendu compte qu'il valait mieux donner l'acétate de cyprotérone plus longtemps réparti dans le cycle.
    2. On a proposé donc 50 mg d'acétate de cyprotérone du 5ème au 25ème jour, associé à de l'oestradiol percutané par exemple, du 16ème au 25ème jour. Ce schéma permet d'apporter une dose bien inférieure d'oestrogène, mais d'une part il est assez difficile à respecter sur le plan pratique, surtout par des jeunes filles, et d'autre par il n'est contraceptif que par la dose d'acétate de cyprotérone et cela seulement au bout de trois mois.
    3. On peut également associer l'acétate de cyprotérone au patch d'oestrogène à libération cutanée.
    4. En fait, le plus simple est peut être de prescrire une pillule minidosée, de nouvelle génération et de l'associer à un comprimé d'acétate de cyprotérone, voire à deux comprimés si les signes d'hirsutisme sont importants, tout le long du cycle.
      Certaines femmes, avec ce schéma risquent de ne pas avoir de règles, en raison de l'effet atrophiant sur la muqueuse utérine de l'acétate de cyprotérone et il faudra à ce moment là leur demander de l'arrêter au 21ème jour du cycle.
  5. Dans l'acné très rétentionnelle à composante kystique. On fait souvent appel à ce moment là à une molécule très active sur la glande sébacée, directement, sans passer par la voie des androgènes. Le 13­6­rétinoïde ou isotrétinoïne (RO­ACCUTANE) doit être prescrit chez la femme avec une contraception efficacement contrôlée. En effet, il est tératogène. La contraception peut être arrêtée un mois après la fin du traitement. Dans ce cas là il y a donc intérêt à associer cette prescription de RO­ACCUTANE à la pilule DIANE par exemple.

    Enfin, chez certaines femmes qui ont une acné très importante, de type mixte, comédonienne, rétentionnelle, avec une composante séborrhéique importante, on aura grand bénéfice à associer un traitement par RO­ACCUTANE, avec un traitement par anti­androgène (ANDROCUR), dans ce cas là, on associera donc au RO­ACCUTANE une pilule contraceptive minidosée et l'acétate de cyprotérone réparti dans le cycle.

    On a pu ainsi améliorer dans des délais allant de 3 à 6 mois, de façon spectaculaire, les femmes les plus touchées par cette affection rebelle, disgracieuse et invalidante, qu'est l'acné sévère.

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